Richard Castle es un famoso escritor de novelas de misterio, divorciado, padre de una adolescente y que vive con su madre (antigua diva de Broadway). Hasta que el Departamento de Policía de la ciudad de Nueva York se pone en contacto con él para tratar de solucionar un asesinato que imita la escena de uno de sus libros. Es entonces cuando Castle, quien hasta entonces parece pasar por un periodo de bloqueo creativo, encuentra de nuevo su inspiración en la inspectora de policía Kate Beckett.
Ella es una agresiva y activa detective de homicidios con una fascinación especial por los casos enrevesados o que han quedado sin aclarar, igual que el de la extraña muerte de su madre. Aunque en un primer momento no se entienden muy bien, poco a poco otro tipo de sentimientos van apareciendo. Ambos forman un poco ortodoxo equipo, en el que se combina la intuición de escritor de 'Castle' y la creatividad de Kate como detective. Con Beckett convertida en su musa, Castle aprovecha las experiencias del día a día en la comisaría para escribir de nuevo.
La serie está protagonizada por Nathan Fillion como Richard Castle, Stana Katic como la detective Kate Beckett, Ruben Santiago-Hudson como Roy Montgomery, Tamala Jones como la doctora Lanie Parish, Jon Huertas como Javier Esposito, Seamos Dever como Kevin Ryan, Molly Quinn como Alexis Castle y Susan Sullivan (La Boda de mi Mejor Amigo) como Martha Rodgers.
